搜索

用户名 密码

首页 | 电子邮件 | 通行证:

好医生首页 > 好医生学术期刊中心 > 当代医学 > 当代医学-2009-07

淋巴瘤放射性核素分子诊疗的研究进展

时间:2009年08月16日14:39 来源:当代医学

作者:康磊 王荣福*


  Lei KANG, Rong-fu WANG*


  北京大学第一医院核医学科,100034,北京


  Nuclear Medicine Department of Beijing University First Hospital, Beijing, 100034, China


  通讯作者:王荣福


  Corresponding author: Rong-fu WANG


  E-mail: rongfu_wang2003@yahoo.com.cn


  基金项目:国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目[2006CB705705], 国家自然科学基金项目[30670583, 30470498, 30870729];教育部教育振兴行动计划特殊专项(“九八五” 工程:II期)资助项目[985-2-056];


  [摘要] 恶性淋巴瘤是严重危害人们生命安全和生活质量的恶性肿瘤之一。分子诊疗技术对淋巴瘤特异摄取或者特异结合的分子探针进行放射性核素标记,通过放射性核素释放出合适能量的γ或β射线而达到分子水平的显像与治疗效果。本文分别介绍了放射性核素67Ga在淋巴瘤SPECT诊断的应用、18F-FDG在PET或PET/CT的应用及其他新兴研发的淋巴瘤分子显像剂,并对放射性核素标记的抗CD20单克隆抗体的淋巴瘤放射免疫分子治疗进行相关介绍,最后对淋巴瘤分子显像和治疗所存在问题和发展方向进行讨论和展望。


  [关键词] 淋巴瘤;放射性核素;分子显像;靶向治疗


  [Abstract]   Lymphoma is one of  the most serious threats to the human life and living quality. Molecular imaging diagnosis and therapy methods in lymphoma radiolabel different kinds of radioisotopes which emit suitable energy γ or β ray to achieve the imaging and therapy effect on lymphoma in the molecular level. This review described respectively the first radiopharmaceutical applied in lymphoma imaging-67Ga, 18F fluoro-2-Deoxyglucose used in Positron Emission Tomography or PET/CT, and other novel molecular imaging radiopharmaceuticals in research. Radioimmunotherapy in lymphomas was another topic in this review, including some kinds of radiolabeled anti-CD20 monoclonal antibodies. Then the existed problems and future development in molecular imaging and therapy in lymphoma were discussed.


  [Key  Words]  Lymphoma; Radionuclide; Molecular imaging; Targeting therapy.


  恶性淋巴瘤(lymphoma)是严重危害人们生命安全和生活质量的恶性肿瘤之一。根据免疫分型、基因分型、临床表现和病理学特征,它分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。在美国,仅2008年就有8220例HL和66120例NHL的新增病例[1]。而在中国,淋巴瘤的发病率同样较高,男性约为每10万人1.39人发病,女性稍低为每10万人0.84人发病,且病死率为1. 5/10万,在各种恶性肿瘤中占11~13位[2]。基于不同淋巴瘤的分型和分期,目前针对淋巴瘤的治疗多为化疗、放疗和免疫疗法的综合疗法,最大程度地增强疗效并降低并发症和药物副作用。然而,治疗成功与否决定于对疾病进展的准确分期和及时评价,以及治疗药物的个体化使用。因此,发展敏感性高、特异性强的显像诊断模式对淋巴瘤患者的治疗决策至关重要。放射性核素显像基于功能成像,其诊断阳性率和准确程度较常规X线扫描和CT(computerd tomography)断层扫描高,因此,放射性核素诊断方法一直是评价淋巴瘤发生发展的重要手段。分子显像基于放射性核素诊断,通过标记可以被淋巴瘤特异摄取或者特异结合的分子探针,达到分子水平的诊断。


  近年来快速发展的正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)较传统的单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT)为放射性核素分子诊断提供了更好的平台,具有更高的分辨率,在肿瘤的放射性核素诊断领域具有巨大的优势。而且18F-脱氧葡萄糖(18F-Fluoro-2-Deoxyglucose,18F-FDG)显像剂利用恶性肿瘤糖代谢水平高的特点,被广泛的应用于恶性淋巴瘤的诊断。PET/CT将PET的功能成像和CT的解剖成像的高分辨率的二者优势相结合,大大增加了淋巴瘤分子诊断的准确性。本文通过对淋巴瘤的几种放射性核素分子诊断和治疗方法进行介绍,并对淋巴瘤分子诊断和治疗所存在问题和发展方向进行讨论。


  1 淋巴瘤诊断用放射性核素


  1.1 枸椽酸镓-67(Gallium-67 Citrate,67Ga)在SPECT上的应用


  67Ga被应用于淋巴瘤诊断具有很长的历史。自从1969年Edwards和Hayes首次使用67Ga进行放射性核素扫描后,67Ga成为了评价恶性淋巴瘤分期、疗效和复发的重要手段之一。但是67Ga由于通过肝脏清除并在小肠分泌,导致正常情况腹部放射性摄取过高,限制了对腹部病变的判断。而且67Ga在炎症部位亦可以发生聚集,在一定程度上影响了淋巴瘤诊断的特异性。基于SPECT诊断平台的67Ga检查由于空间分辨率低和显像采集时间久的缺点逐渐为PET诊断平台所取代。虽然68Ga作为正电子发射核素可以用于淋巴瘤的显像,但是生产该核素的68Ge/68Ga发生器十分昂贵,且显像效果有待进一步研究,在一定程度上限制该检查的广泛使用[3]。


  1.2 氟[18]标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)在PET上的应用


  18F-FDG被细胞的摄取程度与该细胞糖代谢的水平相关。肿瘤细胞由于自身的高代谢特点,能够较正常细胞摄取更多的18F-FDG,由此18F-FDG可以作为恶性肿瘤检查的有效手段。18F-FDG PET检查不但可以对淋巴瘤患者的分期、疗效评价和病情监测做出全身评价,而且还可以协助制定合理的放疗剂量和化疗方案。在1997年,Hoh等人[4]应用18F-FDG对淋巴瘤患者进行了诊断分期评价,并与CT和MR的诊断结果进行了比较,认为18F-FDG显像对淋巴瘤的分期评价更准确。Kostakoglu等[5]对51名患有HL和NHL的患者进行了18F和67Ga检查比较,发现18F检查不但诊断灵敏度更高,而且它所提供的诊断信息更利于制定合理的治疗方案。Shen等[6]研究显示,18F比67Ga核素检查在HL和NHL早期能够发现更多的病变,从而使得20%的患者治疗方案及时得到调整优化。


  如今,18F-FDG已经作为临床PET使用的标准化放射性药物。CT和MRI检查具有高分辨率的优点,可以在解剖结构上判断肿大的淋巴结,但是其受限于病变早期尚未出现形态改变的淋巴结诊断。因此,18F-FDG 的PET的功能检查在病变的早期诊断具有巨大的优势。特别是PET/CT的应用,使得早期功能成像和高分辨解剖成像信息相结合,并互为补充,大大增进了淋巴瘤早期诊断及疗效评价、残留灶定位的准确性[7]。另外,淋巴瘤治疗后有时会形成纤维块,需要和可能复发的病变残留灶鉴别。在这方面,CT或者MR这些基于解剖结构的诊断方法就无法对二者准确辨别。18F-FDG PET显像在治疗后期的优势所在就是能够准确对肿瘤和纤维化组织进行辨别[8]。而且在治疗中期,18F显像能够通过治疗应答的情况对患者预后进行判断。Mikhaeel等[9]对121名常规化疗2~3个周期的NHL进展期患者进行了18F-FDG检查,发现18F-FDG扫描可以准确的预测出病情的进展情况及总体生存率。


  基于18F-FDG的PET或PET/CT检查具有高度的诊断敏感性和特异性,这种直观而敏感的影像检查为临床治疗方案的准确制定提供了可靠性[10]。在化疗初始,使用18F-FDG检查可以判断出淋巴瘤对化疗药物的应答程度,以调整优化化疗方案。以常用的化疗为例,在淋巴瘤患者实施初步化疗方案2周后,及时行18F-FDG检查可以判断当时的化疗效果,并完善或修正化疗方案。Johns Hopkins研究显示,对初步诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)患者在接受三个周期标准化的R-CHOP化疗方案(包括美罗华(rituximab), 环磷酰胺(cyclophosphamide), 阿霉素(doxorubicin), 长春新碱(vincristine)和强的松(prednisone)后,行18F-FDG显像并根据不同的现象结果来确定后续的治疗方案。当PET显像为阳性者,追加一周期的R-CHOP治疗和4个周期的以异环磷酰胺为主的治疗。当PET显像为阴性者,继续完成剩下的3个周期R-CHOP治疗即可[11]。目前针对淋巴瘤的放射性核素分子显像剂主要有以下4种,见表1。


  2 淋巴瘤的放射性核素分子治疗


  对淋巴瘤的常规治疗一般包括手术切除、药物化疗、X线放疗、免疫疗法及放射免疫治疗。如何得到更好的淋巴瘤治疗效果,主要取决于两个方面。一方面,目前抗淋巴瘤药物都具有较好的疗效,如何合理联合使用这些这些药物以获得最佳的疗效至关重要;另一方面,新型化疗药物的研发,能够提高疗效并减少副作用。淋巴瘤一般对放射性敏感,采用放疗可以达到一定的治疗效果。放射免疫治疗建立在免疫疗法的基础上,通过在抗体上标记能够发射具有杀伤能力的β射线的放射性核素,增强了抗体治疗的疗效。由于抗体特异性地结合于病变部位,因此放射性治疗具有很高的特异性和靶向性。


  目前,通过美国食品和药物总局FDA批准针对淋巴瘤最成功的放射免疫治疗药物是抗CD20的单克隆抗体。非霍奇金淋巴瘤绝大多数为B淋巴细胞来源。采用放射性核素标记的抗CD20单克隆抗体的放射免疫治疗不但保留了其本身所固有的强大抗肿瘤效应,而且通过核素内照射达到杀伤肿瘤的目的,即使机体免疫缺陷、抗原表达阴性或肿瘤免疫逃避等因素导致抗体及免疫毒素无效时,内照射仍可发挥杀伤作用,另外放射性核素释放的β射线具有一定的射程,对于周围未结合放射性核素的肿瘤细胞同样有杀伤作用。抗CD20的单克隆抗体中,Rituximab属于人鼠嵌合抗体, 一般为非放射性标记抗体和“预占位”(pre-loading)的药物。泽娃灵(Zevalin)是使用钇-90(Yttrium-90,90Y)或铟-111(Indium-111,111In) 标记替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)后的药物。百克沙(Bexxar)是使用碘-131 (131I)标记托西莫单抗(Tositumomab)的药物。 替伊莫和托西莫是小鼠抗-CD20单克隆抗体,非嵌合抗体。当使用这些放射免疫药物时,均需要采用“pre-loading”法,即在注射放射性标记抗体之前先注射大量无标记的抗体,这些无标记的抗体率先占领了那些很容易结合的非病变部位(包括骨髓和脾脏)的结合位点,从而迫使之后注射的标记抗体随着体循环更多的结合到淋巴瘤病变部位。一般注射标记的Zevalin前预先注入Rituximab,而在注射Bexxar前注入Tositumomab来达到预占位目的。Iagaru等[15]使用Zevalin与Bexxar药物进行放射免疫治疗,发现该药物均可有效、安全地对NHL患者治疗,且疗效和和副作用相似。Horning等[16]报道了对40名淋巴瘤患者使用bexxar治疗的系列研究。有4.7%的患者为低级淋巴瘤,有25%通过治疗转为低级,很少为中级。总治疗应答率为68%,平均应答时间为16个月,完全应答阳性率达33%。Kaminski等[17]发现,当使用放射免疫治疗作为淋巴瘤的首次治疗时,其完全治疗应答率达72%以上,5年生存率超过55%。


  放射免疫治疗的药物毒性主要是肝脏毒性,但是鲜有出现。目前仅有一例报道运用随机分组系统评价了放射免疫治疗与单纯免疫治疗的效果。在该研究中,通过给两组患者注射同样化学量的抗体,其中一组为标记放射性核素,另一组为无标记组。最后放射性治疗组的完全应答率达33%,而未标记组仅8%,总体应答率分别为55%和19%[18]。综上可见放射免疫治疗具有很好的淋巴瘤治疗前景。


  3 放射性核素诊治存在问题


  尽管PET或PET-CT已经克服了SPECT分辨率不高或者解剖结构不清的缺点,可以清晰分辨腹部包括肠内、肝脏和肾脏的病变。但是,仍会有一些病理情况可以导致诊断假阳性或者假阴性的产生。假阳性诊断见于有时会将肥大的甲状腺误诊为淋巴瘤复发,或者将经过生长因子治疗后摄取增高的骨髓误诊为病变处,或者很难判断一些病毒或者细菌引起的淋巴结炎症导致的摄取增高[19]。假阴性结果可能发生在一些低级别的NHL病变或者胃肠道的黏膜相关淋巴组织(Mucosal-associated lymphoid tissue, MALT)。增大研究病例的数量,预先设定合适的诊断阈值或者增加基线扫描对比结果可能会减少以上问题的出现。


  放射性核素分子靶向治疗虽然具有高特异性的优势,但是具体实施时,针对不同大小的肿瘤应该注射多少剂量的放射性却是一个难题。如果放射剂量大,会造成额外的机体损伤,如若剂量偏小,则不能够达到有效的抑制肿瘤效果。另外,由于标记分子是通过体循环到达靶器官,因此实际给药放射性剂量应该考虑到补偿放射性核素衰变的损失,而在一定程度上增加放射剂量以保证疗效。因此如何根据肿瘤的大小分期来更准确确定给药剂量,特别达到个体化给药是临床上有待提高的方面。


  4 淋巴瘤放射性核素分子诊疗的展望


  目前有大量与18F-FDG相辅助的放射性药物被研发出来。这些药属于非特异示踪剂,与恶性肿瘤的代谢活性、血管生成及肿瘤特异性抗体受体结合有关,见表2。其中,胸腺嘧啶脱氧核苷类似物3’-脱氧-3’-18F-氟代胸苷(FLT)可以测量DNA的复制情况[20]。Herrmann等[21]使用FLT PET显像对NHL患者进行了评价,发现该药对淋巴瘤早期疗效评价有诊断价值。FLT较FDG的优势之处在于可以降低由于炎症引起的假阳性诊断,增加了脑部病灶的准确率。根据肿瘤高血管活性而研发的PET示踪剂包括如15O标记的水或13NH3和血管生成相关药物,如18F-糖基化三肽(18F-labeled glycosylated tripeptide,18F-galacto-RGD)[22]。RGD肽以肿瘤血管内皮激活后表达的整合素ανβ3为靶点,与肿瘤血管内皮特异结合达到示踪目的[23]。另外,乏氧显像剂作为肿瘤显像剂也被运用于淋巴瘤的诊断,包括18F-硝基咪唑丙醇(18F-Fluoromisonidazole,FMISO)、2-硝基咪唑类似物和64Cu-二乙酰基-四氮-硫代甲基半缩二氨基脲(64Cu-diacetyl-bis N4- methylthiosemicarbazone,64Cu-ATSM)[24]。但是以上显像剂均为肿瘤非特异性,对于低生长活性的肿瘤监测率则比较低。因此,研发一种具有高度肿瘤选择性、高靶本比和细胞表面高亲和性的显像剂至关重要。单克隆抗体在肿瘤特异性结合方面具有很大优势,因此如果能够将短半衰期的放射性核素标记于抗CD20单克隆抗体上,则可有效的对NHL进行显像。Perk等[25]将89Zr标记zevalin后首次进行人体显像研究,可以显示出肿瘤病灶,但是其效果有待进一步探索。作为显像剂,需要调整抗体的血浆清除率来提高靶本比,或者通过构建分子量更小的重组抗体片段来加快肾脏清除率。此外,近年来开展淋巴瘤的反义、基因显像和治疗基础与应用研究非常活跃[26-29],结果显示对淋巴瘤的特异诊断和靶向治疗具有很好的应用前景。


  5 结语


  淋巴瘤的放射性核素显像和治疗近年来越来越向分子水平发展,并且借助PET和PET/CT的强大诊断平台,对于病变的早期诊断、分期、治疗应答评价和治疗方案的确定都有重要意义[34]。特别是PET/CT由于可以同时显示肿瘤功能性的信息和解剖高分辨率信息,得到广泛接受和认可。放射免疫法对淋巴瘤的治疗和显像均提供了高特异性和高效性的平台,是未来淋巴瘤显像和治疗的发展前景。


  参考文献  Reference


  1.Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics. CA Cancer J Clin,2008,58(2):71- 96.


  2.任金马.淋巴瘤的流行病学研究进展.南通医学院学报,2003,23(4):523-524.


  Jin-ma REN.Advances in epidemiology in lymphoma.Acta Academiae Medicinae Nantong 2003,23(4):523-524.


  3.Al-Nahhas A,Win Z, Szyszko T,et al.What can gallium-68 PET add to receptor and molecular imaging? Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007, 34(12): 1897-1901.


  4.Hoh CK,Glaspy J,Rosen P,et al.Whole-body FDG PET imaging for staging of Hodgkin’s disease and lymphoma.J Nucl Med,1997,38(3):343-348.


  5.Kostakoglu L,Leonard JP,Kuji I,et al.Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and Ga-67 scintigraphy in evaluation of lymphoma.Cancer,2002,94(4):879-888.


  6.Shen YY,Kao A,Yen RF.Comparison of 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography and gallium-67 citrate scintigraphy for detecting malignant lymphoma.Oncol Rep, 2002,9(2):321-325.


  7.La Fougere C,Hundt W,Brockel N,et al.Value of PET/CT versus PET and CT performed as separate investigations in patients with Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2006,33(12):1417-1425.


  8.王荣福,主编.PET/CT肿瘤诊断学,第一版.北京,北京大学医学出版社,2008:277-284.


  Rong-fu WANG.Diagnostics of PET/CT in Oncology,First Edition,Beijing,Peking Univ Med Press,2008:277-284.


  9.Mikhaeel NG,Hutchings M,Fields PA,et al.FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression-free and overall survival in high-grade non-Hodgkin lymphoma.Ann Oncol,2005,16(9):1514-1523.


  10.王荣福,张秀梅,岑溪南,等.18F-FDG符合探测正电子显像对淋巴瘤的临床应用研究.中华内科杂志,2004,43(4):284-287.


  Rong-fu WANG,Xiu-mei ZHANG,Xi-nan CEN, et al.The clinical application of 18F-fluorodeoxyglucose imaging in lymphoma.Chin J Interr Med,2004,43(4):284-287


  11.Kasamon YL,Wahl RL.FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma.Curr Opin Oncol,2008,20(2):206-219.


  12.Herrmann K,Wieder HA,Buck AK,et al.Early response assessment using 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine-positron emission tomography in high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Clin Cancer Res,2007,13(12):3552-3558.


  13.Belhocine T,Steinmetz N,Hustinx R,et al. Increased uptake of the apoptosis-imaging agent (99m)Tc recombinant human Annexin V in human tumors after one course of chemotherapy as a predictor of tumor response and patient prognosis. Clin Cancer Res,2002,8(9):2766-2774.


  14.Kao CH,Tsai SC,Wang JJ,et al.Technetium-99msestamethoxyisobutylisonitrile scan as a predictor of chemotherapy response in malignant lymphomas compared with P-glycoprotein expression,multidrug resistance-related protein expression and other prognosis factors.Br J Haematol,2001,113(2):369-374.


  15.Iagaru A,Zhu H,Mari C,et al.Comparison of efficacy and toxicity of bexxar and zevalin in the management of refractory non-Hodgkin’s lymphoma.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007, 34(10):S168.


  16.Horning SJ,Younes A,Kroll S,et al.Efficacy and safety of tositumomab and iodine-131 tositumomab (bexxar) in b-cell lymphoma progressive after rituximab. J Clin Oncol, 2005, 23(4):712-719.


  17.Kaminski MS,Tuck M,Estes J,et al.131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma.N Engl J Med,2005,352(5):441-449.


  18.Davis TA,Kaminsky MS,Leonard J,et al.The radioisotope contributes significantly to the activity of radioimmunotherapy.Clin Cancer Res, 2004,10(23):7792-7798.


  19.Barrington SF,O’Doherty MJ.Limitations of PET for imaging lymphoma.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2003,30(Suppl 1):S117-127.


  20.Yap CS,Czernin J,Fishbein MC,et al.Evaluation of thoracic tumors with 18F-fluorothymidine and 18Ffluorodeoxyglucose- positron emission tomography.Chest,2006,129(2):393-401.


  21.Herrmann K,Wieder HA,Buck AK,et al.Early response assessment using 30-deoxy-30-[18F]fluorothymidine- positron emission tomography in highgrade non-Hodgkin’s lymphoma. Clin Cancer Res, 2007, 13(12): 3552-3558.


  22.Beer AJ,Haubner R,Goebel M,et al. Biodistribution and pharmacokinetics of the alphavbeta3-selective tracer 18F-galacto-RGD in cancer patients.J Nucl Med,2005,46(8):1333-1341.


  23.刘红洁,王荣福,张春丽,等.131I标记RGD环肽在荷瘤小鼠体内分布与显像研究. 中国医学影像技术,2008,24(1):131-133.


  Hong-jie LIU,Rong-fu WANG,Chun-li ZHANG, et al.Studies on distribution and imaging of 131I-labelled RGD peptide in mice bearing tumors.Chin J Med Imaging Technol,2008,24(1):131-133.


  24.Dence CS,Ponde DE,Welch MJ,et al. Autoradiographic and small-animal PET comparisons between (18)F-FMISO,(18)F-FDG, (18)F-FLT and the hypoxic selective (64)Cu-ATSM in a rodent model of cancer.Nucl Med Biol,2008,35(6):713-720.


  25.Perk LR,Visser OJ,Stigter-van Walsum M,et al.Preparation and evaluation of (89)Zr-Zevalin for monitoring of (90)Y-Zevalin biodistribution with positron emission tomography.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2006,33(11):1337-1345.


  26.沈晶,王荣福,张春丽,等.放射性碘标记反义寡核苷酸在荷人淋巴瘤裸鼠中的分布及显像研究.北京大学学报(医学版),2004,36(6): 655-659.


  Jing SHEN,Rong-fu WANG,Chun-li ZHANG, et al.Study on biodistribution and imaging of radioiodinated antisense oligonucleotides in nude mice bearing human lymphoma.J Peking Univ[Health Sci],2004,36(6):655-659.


  27.邱峰,王荣福,张春丽,等.125I标记反义寡核苷酸及其识别淋巴瘤细胞的实验研究. 中华核医学杂志,2003,23(2):69-71.


  Feng QIU,Rong-fu WANG,Chun-li ZHANG,et al.Labeling of antisense oligonucleotides with 125I and the experimental research of identification of the lymphoma cell by using 125I-FR-ASON.Chin J Nucl Med,2003,23(2):69-71.


  28.王荣福,邱峰,张春丽125I标记免疫球蛋白重链V1家族框架区反义寡核苷酸.同位素,2004,17(2):65-68.


  Rong-fu WANG,Feng QIU,Chun-li ZHANG. Experimental Study of Labeling of Antisense Oligonucleotides of IgHV1 FR mRNA with 125I. J Isotopes,2004,17(2):65-68.


  29.Wang RF,Shen J,Qiu F,et al.Specific identification to lymphoma cell and biodistribution in nude mice bearing human lymphoma with radioiodine labeling tyramine immunoglobulin frame region antisense oligonucleotide.J Radioanal Nucl Chem,2007,273(1):19-23.


  30.王荣福.分子核医学应用进展.中国临床影像杂志,2008,19(8):585-590.


  Rong-fu WANG.Progress and clinical application of molecular nuclear medicine.J Chin Clin Med Imaging,2008,19(8):585-590.

| 关于我们 | 广告服务 | 欢迎加盟 | 联系我们 | 网站地图

 

北京健康在线技术开发有限公司

Copyright © 2000-2009 好医生网站 版权所有 京ICP备05067626

教育部教职成司函[2005]8号 卫生部卫网核总第16号 互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2004-0026

电信与信息服务业务经营许可证书京ICP证040426号

免费服务热线: 8008105790 服务信箱: webmaster@haoyisheng.com.cn