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新型抗生素不会触发细菌耐药

时间:2009年04月10日16:22 来源:医药经济报

该化合物针对两种臭名昭著的微生物——致霍乱的霍乱弧菌,以及大肠杆菌O157:H7型,后者每年在美国由于食品污染造成大约11万人患病、50人死亡。

 

大多数抗生素起初工作非常出色,能杀死99.9%以上的靶向微生物。但通过基因突变,一些细菌不可避免的存活下来,重建了细菌菌落,并发展为抗生素耐药株。

 

Vern L. Schramm博士及来自爱因斯坦学院的生物化学主席RuthMerns猜测,能降低细菌的感染功能而不杀死它们的抗生素,可以尽量减小细菌出现耐药的风险。

 

Schramm博士的合作者早些时候报告过可干扰“群体感应”(细菌通过产生和探测被称为自身诱导物的信号分子进行相互沟通的过程)的一种酶的过渡态类似物。这些自身诱导物协调细菌基因表达并调节其表达进程包括毒力。以往的研究表明,有群体感应缺陷的菌株只引起不太严重的感染。

 

研究人员的目的不是要杀死霍乱弧菌和大肠杆菌O157:H7,而是要干扰它们经群体感应进行交流的能力。他们的目标是一种细菌酶MTAN,它直接参与群体感应中决定性的自身诱导物的合成。他们计划设计一种MTAN的底物,比它的自然底物与之结合得还要紧密,以至于该底物类似物能永久封锁MTAN并阻止它推动群体感应。

 

为设计这样一个复合物,Schramm的实验室首先构建了酶过渡态的图像,在这期间底物在酶的催化部位转变成不同的化学物。(Schramm博士率先合成了可封锁酶效用的过渡态类似物。其中的一个化合物Forodesine可以阻断触发T细胞恶性肿瘤的酶,目前治疗皮肤T细胞白血病的临床实验已进入了Ⅱb期。)

 

在Nature ChemicalBiology的研究中,Schramm博士和他的同事验证了3个针对群体感应通路的过渡态类似物。这3个化合物都能高效地破坏霍乱弧菌和大肠杆菌O157:H7的群体感应。为观察微生物是否会产生抗药性,研究人员在这两种细菌的连续26代中都测试了那3种类似物。第26代细菌像最初一代一样对抗生素敏感。

 

“在我们实验室,我们称这些物质为永恒抗生素。”Schramm博士说。他指出许多其他侵袭性细菌病原体——肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌等都表达MTAN,因此很可能也对这些抑制剂敏感。

 

虽然该研究涉及了3个化合物,Schramm博士说他的小组现在已研发了超过20个的MTAN的强有效抑制剂,所有这些抑制剂的使用预计对人类都是安全的。因为MTAN是一种细菌酶,阻断它不会影响人体新陈代谢。

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